Las reacciones adversas de los antihistamínicos están asociadas en su mayor parte con los de primera generación. Esto se debe a su relativa carencia de selectividad por el receptor H1.

El efecto adverso más común es la sedación; este efecto secundario se utiliza en muchos preparados contra el insomnio. Otros efectos no deseables incluyen: mareo, ruidos en el oído (tinnitus), visión borrosa, euforia, descoordinación, ansiedad, insomnio, temblores, náuseas y vómitos, estreñimiento, diarrea , sequedad de boca y tos seca. Más infrecuentes son los siguientes efectos secundarios: retención urinaria, palpitaciones, hipotensión, dolor de cabeza, alucinaciones y psicosis. 

Los más recientes antihistaminícos-H₁ de segunda generación son bastante más selectivos para los receptores de histamina y, por tanto, tienen una mayor tolerancia, aunque todavía presentan efectos adversos como: mareo, fatiga, dolor de cabeza, náuseas y sequedad de boca.